明正德十二年（1517年），达延汗病逝。此时其长子图鲁已死，蒙古大汗位便由其长孙博迪继承，称博迪阿拉克汗。
自达延汗以后，察哈尔万户就是蒙古大汗的驻帐所在，成为蒙古正统的象征。结束了长期内乱的蒙古社会相对稳定了许多。
然而，就在博迪称汗后，驻牧于布尔罕山的兀良哈万户领主叛乱，公开向博迪挑战。博迪汗在下令土默特部的阿勒坦汗（又称俺答）派兵出征的同时，也亲自统率一支大军征讨兀良哈万户首领。最终，博迪汗的军队在巴勒吉地方战败叛军，胜利凯旋。
此后，兀良哈万户一再受到博迪汗派出的右翼阿勒坦汗所率军队的征伐。数年后，博迪汗又率左右两翼大军对兀良哈万户进行最后一场决定性的战争，不仅撤销了该万户的建制，而且把兀良哈的部众化整为零地分配给蒙古各部，兀良哈万户从此也就消失了。
蒙古右翼的阿勒坦汗从此威名大增，嘉靖二十一年（1542年），因为多次向明廷请求互市而被拒绝，阿勒坦汗就和右翼一些首领率兵直入明朝境内，由大同南下，越雁门关直捣太原，攻破沁州、汾州、襄垣等三十八州县，后经忻州、崞县及代州出雁门关返回，历时月余。蒙军所过之处任意劫掠，一片狼藉。
九年之后的嘉靖二十九年六月，阿勒坦汗又派兵进攻大同，杀大同总兵张达及其部下。八月，集结于滦河、驿马图河和伊逊河流域的蒙古大军，顺潮河川南下，直逼古北口。明将王汝孝前去迎战。蒙古骑兵佯为退却，诱其追击。乘此机会，阿勒坦汗率领精骑从防御薄弱的黄榆沟破墙而入，从背后攻击王汝孝，明军大败。蒙古军队顺利南下，经怀柔、顺义抵达通州。不久，又从通州渡河而西，到达北京安定门北面的教场驻扎，分别掳掠了北京近郊的西山、黄村、沙河、大榆河、小榆河等处——这就是历史上有名的“庚戌之战”，也是继正统十四年（1449年）蒙古军队在土木堡大胜明军一个世纪之后，蒙古对明朝的又一次重大胜利。
阿勒坦汗率军从北京城下撤兵后不久，明世宗终于同意与蒙古开设互市。明廷随即下令在大同、宣府等地开设互市，定为一年春、秋两季各开市一次。
嘉靖二十六年（1547年），博迪汗死。次年，其长子达赉逊继大汗位（明人谓之为土蛮）。
从征讨兀良哈万户开始，以阿勒坦汗为首的右翼势力就更加强大起来，这对于左翼万户确实是相当严重的威胁。何况早在博迪汗时代，阿勒坦汗就自恃其实力强大而野心勃勃、时时刻刻都在想着称霸全蒙古，因此对大汗的号令置若罔闻。达赉逊大汗即位之后，为了顾全大局，避免分裂，不仅对阿勒坦汗采取宽容态度，而且同右翼三万户“和睦相会”。但是，阿勒坦汗却久不听其约束，而且耻为之下，甚至要求向明廷“入贡称外臣”，以达到“假朝廷宫爵，与其侄争雄”（按照亲族辈分，达赉逊汗是阿勒坦汗之侄）的目的。
面对这种威胁，达赉逊汗决定“东徙避之”，遂率领蒙古左翼察哈尔万户和喀尔喀万户向东迁移。
蒙古左翼东迁移的原因还有：达赉逊库登汗当时所据之地自然条件比较恶劣，水草不能满足大量畜群的放牧需要，远不如其后来东迁的辽东一带，那里是水草肥美的膏腴之地；另外，世代驻牧于辽东之地的蒙古兀良哈、泰宁、福余三卫，自明朝初年以来就同明王朝保持着“互市”和“朝贡”的关系。与此同时，他们也与蒙古大汗保持隶属关系。兀良哈三卫为了长期维持其同明朝的贸易关系，也需要蒙古大汗的军事力量作其后盾。因此，大部分领主欢迎达赉逊汗直接统率下的左翼察哈尔、喀尔喀两个万户的东迁。而达赉逊汗及其统率下的左翼两万户，在客观上也需要兀良哈三卫通过和明朝的互市贸易来满足自己的物质需求。
东迁之后，察哈尔万户的驻牧地，分布在老哈河以东、辽河以西、西拉木伦河流域及其以北广阔的草原上。
东迁后的内喀尔喀五部中，札鲁特、翁吉剌特和巴岳特三部，分布于西辽河以北，他们实际上占据了原来福余卫的牧地。而巴林和乌齐叶特二部，则分布于西辽河和辽河之间，他们实际上占据了原来泰宁卫的牧地。
这时驻牧在开原以北、黑龙江以南的科尔沁部，分驻各地的有扎赉特部、杜尔伯特部、郭尔罗斯部、阿鲁科尔沁部。科尔沁部虽然附属于察哈尔部，但与察哈尔部之间也常起磨擦，至于各部之间，则更是矛盾重重。
继达赉逊汗率蒙古左翼东迁之后，蒙古右翼喀喇慎部和土默特部也相继进入兀良哈三卫。他们或者靠近兀良哈三卫的驻牧地，或者与兀良哈人共居一个牧地，久面久之便形成了察哈尔部、喀喇慎部、土默特部与兀良哈人长期交往并且关系亲密的局面。他们之间的交往和交际，主要是以互相联姻来体现，其结果：与察哈尔关系密切的那一部分就归了察哈尔部；与土默特关系密切的那一部分就归了土默特部；与喀喇慎关系密切的那一部分就归了喀喇慎部——兀良哈三十六家作为喀喇慎部的别属，在喀喇慎后来遭到林丹汗重创以至溃散后，重又举起喀喇慎的旗号而称喀喇慎三十六家，就是这个道理。
嘉靖三十六年（1557年），达赉逊汗死。次年，其子图们札萨克图汗立。此人在位三十五年，是蒙古历史上达延汗后裔中，在位时间较长、号令严明、很有才干和远见的一位大汗。
在很长时间里，蒙古与明朝的关系一直敌对，有常常发生冲突。左翼各部又曾多次要求明廷开放辽东边界的互市场所，但都遭到了拒绝。这是蒙古同明朝之间发生冲突的重要原因之一。由于兀良哈三卫蒙古诸部在明初就同明朝建立了互市贸易关系，他们对辽东一带情况了如指掌，因此，在同明朝作战时，喀喇慎三十六家经常做蒙古各部骑兵的向导。
在图们汗时代，蒙古已经具有很强的实力。当时，其东方的近邻是女真。由于地理上的接近，女真各部同蒙古、特别是同兀良哈地区的蒙古各部关系极为密切。图们汗紧紧抓住了这一点极力笼络女真，因此，女真各部大都接受蒙古的控制，甚至经常同蒙古尤其是兀良哈三卫联合起来进攻明朝。
万历元年（1573年），图们汗之弟威正达尔罕台吉同女真海西哈达部部长王台联姻，娶其女为妻。因此，蒙古各部在同明朝发生战争时也能经常联合女真军队共同作战。就在这一年，当图们汗向明朝提出互市要求遭到拒绝后，蒙古各部便联合女真建州部，共同向明朝辽东的清河堡地方发起进攻。建州部部长王杲，一举击杀明朝将领裴成祖等。
而在得知蒙古右翼阿勒坦汗接受明廷的封贡、明朝西部七镇皆得安宁的消息之后，图们汗更加恨恨不平，言道：“俺答，奴也，而封王，吾顾弗如。”在这样的心态之下，其统领的蒙古左翼岂肯善罢甘休？更是变本加利与兀良哈三卫及建州诸夷串通一气、声势相倚，把辽东闹了个天翻地覆。
辽东局势不稳，女真乘机崛起并日渐强大。
不久，明朝派出以大臣张学颜和将军李成梁为首的大军，进攻女真建州部。建州部首领王杲战败，逃往海西女真地方。明朝以官爵悬赏，迫使海西女真首领王台引渡王杲。万历十一年，王杲之子阿台、阿海兄弟联合蒙古军队，向沈阳发动进攻，大掠浑河一带而返。
王杲、阿台等后来都被李成梁所杀，但很意外的是李成梁却收养了王杲外孙努尔哈赤——也就是后来赫赫有名的大金国汗。李成梁的本意原是打算通过扶持努尔哈赤借牵制甚至控制辽东女真诸部，以求安稳。想不到结果却事与愿违，弄了个养虎为患、虎大伤人的局面：一个小小的建州竟然在努尔哈赤的经营之下由小变大、由弱变强，终于又建国大金，甚至走出建州，攻城掠地、把大明朝辽河以东的大片土地都划进了大金的版图。
而从此，辽东的形势也就大变了。
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